Ipersensibilità di Tipo III: La Reazione da Immunocomplessi
L’ipersensibilità di tipo III si verifica quando si accumulano immunocomplessi (complessi antigene-anticorpo) che non vengono adeguatamente rimossi dal sistema immunitario, scatenando una risposta infiammatoria e il reclutamento di leucociti. A differenza del Tipo II, che coinvolge antigeni legati alle membrane, il Tipo III risponde ad antigeni solubili.
1. Le Tre Fasi della Risposta
Il processo patologico si articola in tre passaggi sequenziali:
- Formazione degli immunocomplessi: Legame tra antigeni solubili e anticorpi (IgG o IgM) nel circolo ematico o nei fluidi tissutali.
- Deposito degli immunocomplessi: I complessi lasciano il plasma e precipitano nei tessuti, specialmente dove la filtrazione del sangue è intensa.
- Reazione infiammatoria: Attivazione della via classica del complemento e reclutamento di macrofagi e neutrofili nel sito di deposito.
2. Esempi Clinici e Bersagli Antigenici
Le reazioni di tipo III possono progredire in vere e proprie “malattie da immunocomplessi”:
| Malattia | Antigene Bersaglio | Effetti Principali |
|---|---|---|
| Lupus Eritematoso Sistemico (SLE) | Antigeni nucleari (DNA, istoni) | Nefrite, lesioni cutanee, artrite |
| Artrite Reumatode | Regione Fc delle IgG | Artrite cronica |
| Nefropatia da IgA | Anticorpi IgA deficienti in galattosio | Nefrite |
| Glomerulonefrite Post-Streptococcica | Antigeni della parete cellulare streptococcica | Nefrite acuta |
| Poliarterite Nodosa | Antigene di superficie dell’Epatite B (HBsAg) | Vasculite sistemica |
| Malattia da Siero | Vari (es. proteine estranee, farmaci) | Artrite, vasculite, nefrite |
| Reazione di Arthus | Vari (antigeni inoculati localmente) | Vasculite cutanea localizzata |
| Polmone del Contadino | Antigeni inalati (muffe, polvere di fieno) | Infiammazione alveolare |
| Porpora di Henoch–Schönlein | IgA (probabile patogeno respiratorio) | Porpora, glomerulonefrite |
3. Patogenesi e Dinamiche Molecolari
In presenza di un antigene multivalente (capace di legare più anticorpi), si formano reti (lattice) di anticorpi e antigeni. Le proprietà di questi complessi dipendono da diversi fattori critici:
A. Dimensione dei Complessi
La dimensione è il principale determinante del destino dell’immunocomplesso:
- Grandi complessi: Tendono ad essere fagocitati rapidamente dalle cellule di Kupffer nel fegato e dai macrofagi della milza.
- Piccoli complessi: Si formano quando c’è un eccesso di antigene. Tendono a rimanere in circolo più a lungo e a incastrarsi nella microvascolatura, provocando infiammazione.
- Complessi intermedi: Sono spesso i più patogeni poiché sono abbastanza grandi da fissare il complemento ma abbastanza piccoli da sfuggire alla clearance immediata.
B. Carica Elettrica
Gli antigeni con carica positiva hanno un’alta affinità per le superfici cariche negativamente, come la membrana basale dei glomeruli renali o della pelle, favorendo il deposito locale.
C. Ruolo del Complemento e dei Recettori Fc
Le IgG o IgM nei complessi reclutano la via classica del complemento legando C1q. Questo può portare all’incorporazione di C3 nel complesso, con potenziale attivazione della via classica e formazione di C3 e C5 convertasi e formazione di pori di membrana e opsonizzazione.
- Il C3 permette inoltre il legame al recettore CD35 sugli eritrociti, che trasportano i complessi ai fagociti (clearance).
- Tuttavia, un deficit di complemento (comune nel Lupus) impedisce questa rimozione, portando alla persistenza dei complessi nei tessuti.
- Sebbene il complemento contribuisca, il danno tissutale è mediato prevalentemente dai recettori Fc$\gamma$R sugli effettori immunitari, che stimolano la degranulazione dei mastociti (rilascio di istamina) e l’attivazione delle piastrine (formazione di microtrombi, consumo di piastrine e conseguenti emorragie).
4. Meccanismi di Danno Tissutale
Sebbene il complemento sia coinvolto, il danno clinico è guidato principalmente dai recettori Fc presenti sulle cellule effettrici (neutrofili, mastociti, piastrine).
- L’Effetto C5a: L’attivazione del complemento genera l’anafilatossina C5a, che aumenta l’espressione dei recettori Fc attivatori, creando un feedback positivo di infiammazione.
- Degranulazione e Flogosi: Il legame ai recettori Fc induce il rilascio di istamina (edema, orticaria), citochine pro-infiammatorie e la degranulazione dei neutrofili con rilascio di enzimi litici.
- Aggregazione Piastrinica: Il deposito nei piccoli vasi attiva le piastrine, portando alla formazione di microtrombi, occlusioni vascolari ed emorragie focali.
5. Clinica e Istopatologia
Le tempistiche variano da ore a settimane a seconda della memoria immunologica, ma tipicamente le manifestazioni emergono circa una settimana dopo l’esposizione, quando la concentrazione di immunocomplessi raggiunge il picco.
Siti Elettivi
Il danno colpisce preferenzialmente i distretti ad alto gradiente osmotico e idrostatico (siti di filtrazione):
- Rene: Glomerulonefrite (es. Nefropatia IgA).
- Articolazioni: Artrite Reumatoide.
- Vasi: Vasculiti sistemiche o cutanee (Reazione di Arthus).
Istopatologia e Diagnostica
- Vasculite Necrotizzante Acuta: Caratterizzata da infiltrazione neutrofila massiva.
- Necrosi Fibrinoide: Deposito eosinofilo di fibrina e proteine plasmatiche nella parete vasale.
- Immunofluorescenza: Fondamentale per evidenziare il pattern granulare dei depositi di anticorpi e complemento, distintivo rispetto alle reazioni di tipo II.
6. Gestione e Terapia
L’approccio clinico deve essere tempestivo per evitare danni d’organo permanenti:
- Identificazione ed Eliminazione dell’Antigene: Cruciale in ambito occupazionale (es. “Polmone del Contadino”, esposizione a muffe o polveri organiche).
- Controllo della Flogosi: Corticosteroidi per inibire la risposta dei neutrofili e la liberazione di mediatori.
- Terapia di Supporto Vascolare: Gestione della microtrombosi e dei versamenti articolari/pleurici.
- Plasmaferesi: Utilizzata nelle emergenze cliniche per rimuovere fisicamente i complessi circolanti e le frazioni attive del complemento.
Fonti e Approfondimenti
Riferimenti Bibliografici
- Wikipedia: Hypersensitivity - Free Encyclopedia
- Wikipedia: Type III hypersensitivity - Free Encyclopedia
- Classificazione Originale: Gell PGH, Coombs RRH. Clinical Aspects of Immunology.
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- Ipersensibilità di Tipo III – Malattie da immunocomplessi e danno vascolare.
- Ipersensibilità di Tipo IV – Risposta cellulo-mediata e paradossi immunologici.