Introduzione al Test QuantiFERON
L’Interferon-Gamma Release Assay (IGRA), meglio conosciuto con il nome commerciale QuantiFERON (QFT), rappresenta oggi uno dei principali strumenti diagnostici per identificare l’infezione tubercolare latente (LTBI). A differenza dei metodi tradizionali, il QuantiFERON è un marcatore surrogato dell’infezione da Mycobacterium tuberculosis e indica una risposta immunitaria cellulare specifica al batterio, qualora questo sia presente nell’organismo.
Il test ha acquisito un’importanza fondamentale nelle politiche sanitarie globali, offrendo una precisione superiore rispetto alla vecchia intradermoreazione di Mantoux, specialmente in popolazioni con particolari background vaccinali.
Nonostante i vantaggi della metodica IGRA l’OMS/WHO (Organizzazione Mondiale della Sanità) ha ribadito nel 2011 che il Test IGRA non è raccomandato come sostituto al Test di Mantoux e quest’ultimo andrebbe preferito per motivi di maggiore costo-efficacia, specie in paesi in via di sviluppo.
Differenza tra Tubercolosi Attiva e Latente
Un punto cruciale da comprendere, come sottolineato dalla letteratura scientifica, è che il QuantiFERON non è in grado di distinguere tra l’infezione latente e la malattia tubercolare attiva.
- Infezione Latente (LTBI): Il batterio è presente ma “dormiente”. Il soggetto non ha sintomi e non è contagioso.
- Malattia Attiva: Il batterio si moltiplica, il soggetto presenta sintomi (tosse, febbre, calo ponderale) ed è contagioso.
Il risultato positivo di un test IGRA non deve quindi essere l’unico metodo per diagnosticare la TBC attiva, la quale richiede una diagnosi microbiologica (esame dell’espettorato) e radiologica. Al contempo, un risultato negativo non esclude categoricamente la malattia attiva: studi hanno dimostrato che fino a un quarto dei pazienti con TBC attiva può risultare negativo al test IGRA a causa di una temporanea depressione del sistema immunitario.
Il Vantaggio Decisivo: Lo Stato Vaccinale BCG
Uno dei limiti storici del test di Mantoux (TST) è l’interferenza con il vaccino Bacille Calmette-Guérin (BCG). Molte persone vaccinate in passato risultano “falsamente positive” al test cutaneo.
Il QuantiFERON, invece, utilizza antigeni altamente specifici che non sono presenti nel ceppo vaccinale BCG. Questo lo rende lo strumento d’elezione per valutare l’infezione latente in individui vaccinati, eliminando la necessità di trattamenti preventivi non necessari che in passato venivano prescritti a causa di errori diagnostici del test cutaneo.
Evoluzione e Tecnologia: QuantiFERON-TB Gold Plus
Il marchio QuantiFERON è registrato da QIAGEN e ha visto diverse generazioni tecnologiche. L’attuale standard è il test basato su tecnologia ELISA che utilizza sangue intero.
Come funziona il processo biochimico?
Il sangue del paziente viene raccolto in provette speciali contenenti un cocktail di peptidi che simulano le proteine del batterio (ESAT-6, CFP-10 e TB7.7). Se il paziente è infetto, i suoi globuli bianchi (linfociti T) riconosceranno queste proteine e rilasceranno una sostanza chiamata Interferone-Gamma (IFN-γ).
- Prelievo: Il sangue viene raccolto direttamente in provette specifiche.
- Incubazione: Le provette vengono incubate per 16-24 ore.
- Misurazione: Si misura la concentrazione di IFN-γ in Unità Internazionali (UI) per mL.
- Risultato: Se la risposta supera la soglia (cut-off) prestabilita il test è considerato positivo. Generalmente >0.34 UI/ml ma variabile, fate sempre riferimento ai valori normali forniti nel referto di laboratorio.
Confronto: Mantoux vs QuantiFERON
Sebbene l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) riconosca la validità degli IGRA, in contesti a basso e medio reddito il test di Mantoux rimane diffuso per i costi contenuti. Tuttavia, in Italia e negli USA, il QuantiFERON è preferito per diversi motivi tecnici:
| Caratteristica | Test di Mantoux (TST) | QuantiFERON (IGRA) |
|---|---|---|
| Visite richieste | Due (Iniezione e Lettura) | Una (Prelievo ematico) |
| Tempo Risultati | 48-72 ore | < 24 ore |
| Errore operatore | Elevato (misura manuale) | Minimo (analisi di laboratorio) |
| Effetto Booster | Possibile | Assente |
| Costo | Basso | Elevato |
Limitazioni e Sfide Cliniche
Nonostante la sua efficacia, il QuantiFERON presenta delle sfide:
- Gestione Campioni: Il sangue deve essere trasferito in incubatrice entro 16 ore dal prelievo, poiché i globuli bianchi devono essere vitali per produrre interferone.
- Falsi Positivi Rari: Alcuni micobatteri non tubercolari (come M. kansasii, M. szulgai e M. marinum) possono causare reattività incrociata.
- Pazienti Immunodepressi: Nei bambini piccoli (sotto i 17 anni) e nei soggetti con HIV o in terapia immunosoppressiva, i dati sono meno robusti e la sensibilità del test può ridursi.
- Variabilità: Errori nel trasporto o nell’agitazione delle provette possono influenzare l’accuratezza del risultato.
Linee Guida e Diagnosi Seriale
Negli Stati Uniti, il CDC ha stabilito che gli IGRA sono il metodo preferito per il test della Tubercolosi in pazienti vaccinati con BCG o in soggetti che difficilmente tornerebbero per la lettura della Mantoux. Nel caso di screening seriali (come per gli operatori sanitari), è stata identificata una “zona grigia” (borderline) per evitare falsi positivi dovuti a fluttuazioni naturali del sistema immunitario. CDC Updated Guidelines for using IGRA, 2010
In conclusione, il QuantiFERON rappresenta l’eccellenza nella diagnostica preventiva. Grazie alla sua capacità di eliminare l’incertezza legata ai vaccini e alla precisione dei risultati di laboratorio, permette una gestione mirata e sicura dell’infezione tubercolare, proteggendo la salute pubblica e riducendo l’uso non necessario di farmaci antitubercolari.
Interpretazione del Referto: La Sfida dei Valori “Borderline”
Nella pratica clinica, il test QuantiFERON non è sempre un aut-aut (positivo/negativo). Esiste una zona d’ombra che mette spesso in difficoltà sia il paziente che il medico.
La “Zona Grigia” (0.35 - 1.10 IU/ml)
Il produttore fissa il cut-off di positività a 0.35 IU/ml. Tuttavia, molti studi internazionali e linee guida suggeriscono cautela per i valori compresi tra 0.35 e 0.99-1.10 IU/ml (cutoff variabile tra i vari studi).
- Il fenomeno della conversione/reversione: In soggetti a basso rischio (come molti operatori sanitari negli USA e in Italia), un valore appena sopra lo 0.35 può risultare negativo se ripetuto dopo poche settimane. Questo è spesso dovuto a variazioni biologiche momentanee o imprecisioni nella fase pre-analitica (es. ritardo nell’incubazione).
- Cosa fare in caso di valore “borderline”?
- Valutazione del rischio: Il soggetto ha avuto contatti recenti con malati? Presenta sintomi?
- Ripetizione del test: Spesso si consiglia di ripetere il prelievo dopo 2-4 settimane. Se il valore scende sotto lo 0.35, il primo risultato era probabilmente un falso positivo.
- Test alternativo: In casi dubbi, si può integrare la diagnosi con un test T-SPOT.TB.
Costi del QuantiFERON nelle Strutture Italiane
Il costo del test QuantiFERON è significativamente più alto rispetto alla vecchia Mantoux, riflettendo la complessità tecnologica e la precisione del metodo ELISA.
1. Sistema Sanitario Nazionale (SSN)
Se prescritto con impegnativa del medico curante per motivi clinici o screening necessari:
- Ticket: Il costo del ticket varia per regione, ma generalmente si attesta intorno ai 35,00€ - 45,00€ (quota ricetta inclusa).
- Esenzioni: I pazienti con esenzione per patologia o per reddito non pagano il test.
2. Strutture Private e Medicina del Lavoro
In regime privato o per sorveglianza sanitaria aziendale (dove il costo è a carico del datore di lavoro):
- Prezzo medio: Il costo oscilla tra i 60,00€ e i 90,00€.
- Fattori di variabilità: Il prezzo dipende dalla convenzione della struttura e dall’inclusione o meno della visita pneumologica nel pacchetto.
3. Medicina del Lavoro (D.Lgs 81/08)
Per le aziende sanitarie che devono sottoporre a screening centinaia di dipendenti, il costo viene abbattuto tramite gare d’appalto, ma rimane comunque una voce di spesa importante (circa 20,00€ - 25,00€ a kit solo per il materiale di laboratorio).
Sintesi per il Lavoratore/Paziente
I cutoff si riferiscono al test QuantiFERON-TB Gold
| Risultato | Valore (IU/ml) | Significato Clinico | Azione Consigliata |
|---|---|---|---|
| Negativo | < 0.35 | Assenza di infezione (salvo periodo finestra) | Nessuna |
| Borderline | 0.35 - 1.10 | Possibile falso positivo o infezione iniziale | Ripetere il test dopo 4 settimane |
| Positivo | > 1.10 | Infezione Tubercolare Latente probabile | RX Torace e visita specialistica |
| Indeterminato | N/D | Problema tecnico o immunodepressione | Ripetere il prelievo |
1. Fac-simile Informativa per il Personale
Da consegnare al dipendente prima dell’esecuzione del test o insieme al giudizio di idoneità.
Oggetto: Informativa sulla sorveglianza sanitaria per il rischio tubercolosi (Test QuantiFERON)
Gentile lavoratore/lavoratrice, nell’ambito del piano di prevenzione dai rischi biologici (D.Lgs 81/08), la nostra struttura effettua periodicamente lo screening per la tubercolosi tramite il test QuantiFERON-TB Gold.
- Che cos’è: È un prelievo di sangue che rileva se il tuo sistema immunitario è venuto in contatto con il bacillo della tubercolosi.
- Perché si fa: Per proteggere te e i pazienti. Identificare un’infezione “latente” (non contagiosa) permette di intervenire prima che possa trasformarsi in malattia attiva.
- Cosa succede se il test è positivo: Un risultato positivo non significa che tu sia malato o contagioso. Sarai contattato dal Medico Competente per effettuare nuovi esami e una visita specialistica di approfondimento.
- Privacy: Il risultato del test è protetto dal segreto professionale. Il datore di lavoro riceverà solo il certificato di idoneità alla mansione.
2. Gestione del Risultato “Indeterminato”: Guida per il Medico Competente
Il risultato Indeterminato è una delle sfide cliniche più frequenti nella gestione del QuantiFERON. Non è né positivo né negativo: significa che il test non è stato in grado di fornire una risposta attendibile.
Le Cause Principali
Il Medico Competente deve indagare due direttrici:
- Errori Pre-Analitici (Problemi Tecnici):
- Ritardo nel trasporto delle provette (oltre le 16 ore).
- Mancata o errata agitazione delle provette dopo il prelievo.
- Esposizione del campione a temperature estreme durante il trasporto.
- Fattori Legati all’Ospite (Immunodepressione):
- Paziente con linfopenia (pochi linfociti T).
- Terapie immunosoppressive o steroidee in corso.
- Patologie sistemiche gravi o stati di malnutrizione.
Algoritmo di Intervento
In presenza di un referto indeterminato, il Medico Competente dovrebbe procedere come segue:
- Step 1: Ripetizione immediata. Effettuare un nuovo prelievo prestando massima attenzione alla procedura (agitazione e tempi di consegna). Spesso il secondo test risulta chiaro.
- Step 2: Verifica clinica. Se anche il secondo test è indeterminato, il Medico deve valutare lo stato di salute generale del lavoratore (emocromo, anamnesi farmacologica).
- Step 3: Test alternativo. In caso di persistente indeterminatezza, si può optare per un altro test IGRA, il test T-SPOT.TB, che è spesso più sensibile in pazienti con pochi linfociti, o tornare temporaneamente al test di Mantoux, sebbene con i limiti noti.
Responsabilità Medico-Legale
Il Medico Competente non può ignorare un risultato indeterminato. Deve documentare a verbale le azioni intraprese per giungere a un giudizio di idoneità certo. Se il lavoratore risulta persistentemente indeterminato per cause immunologiche, il Medico valuterà l’idoneità con prescrizioni (es. uso potenziato di DPI respiratori in contesti ad alto rischio).
Algoritmo Decisionale per il Rischio TBC: Tool online
- Algoritmo Decisionale Sorveglianza TBC – Tool interattivo per la gestione dei test e del rischio professionale.
Bibliografia e Riferimenti
Riferimento Bibliografico Wikipedia - Test IGRA - Quantiferon - Test IGRA (Interferon Gamma Release Assay), Wikipedia.
Riferimento Documentale: Linee Guida del Ministero della Salute 2009 - Prevenzione della tubercolosi negli operatori sanitari.
Riferimento Documentale: Accordo Conferenza Stato-Regioni 7 febbraio 2013 - Ministero della Salute, Direzione Generale della Prevenzione.
-
Il Test di Mantoux (TST) – Tecnica di esecuzione, lettura dell’indurimento e gestione dell’effetto booster.
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TBC per Medici Competenti: Valutazione del Rischio – Classificazione delle strutture (A-E) e sorveglianza periodica.
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Sorveglianza Sanitaria ITBL (Parte 3) – Protocolli basali e periodici per operatori e studenti.